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Omocisteina ,
iperomocisteinemia , acido folico , vitamine B
Alberto Masala Introduzione
Le malattie
cardiovascolari sono la maggiore causa di morbilità e mortalità nei
paesi occidentali. I tradizionali fattori di rischio, come l’ipercolesterolemia,
l’ipertensione, il diabete ed il fumo, non spiegano però tutti i
casi di queste patologie.Negli ultimi anni si è ipotizzato un
possibile ruolo dell’iperomocisteinemia nella patogenesi della
malattia cardiovascolare e tromboembolica. Numerosi dati clinici
supportano l’iperomocisteinemia come fattore di rischio per infarto
miocardico, ictus cerebrale, vasculopatia periferica e trombosi. L’iperomocisteinemia
è una condizione patologica multifattoriale ; molti fattori
possono essere difficilmente modificati (diverse malattie , terapie
o condizioni acquisite), mentre altri possono essere modificabili:
il tabagismo, l’eccessivo consumo di caffè e di bevande alcoliche,
un’alimentazione non equilibrata, una ridotta attività fisica.
Pertanto l’astensione dal fumo, riduzione del consumo di caffè e di
bevande alcoliche, variazioni nella dieta e supplementazione
vitaminica (specialmente Vit. B6,
B12,
e folati) può ridurre i livelli di omocisteina anche se in presenza
di altre cause
Metabolismo
L’omocisteina
è un derivato del metabolismo della metionina. La metionina
è' un aminoacido essenziale che, nel momento in cui è attivato cede
dei gruppi metili a diversi riceventi - tra cui la creatina, gli
ormoni steroidei, le basi puriniche di DNA ed RNA - venendo
trasformato in omocisteina. L’omocisteina può essere, a sua volta,
trasformata irreversibilmente in cistationina e quindi in cisteina,
oppure, in carenza di metionina assunta con la dieta, rimetilata a
metionina. Una serie di enzimi e di cofattori regolano queste vie
metaboliche; nel momento in cui si ha la deficienza di queste vie
metaboliche, l’omocisteina intracellulare in eccesso viene esportata
nella circolazione, dove si lega alle proteine plasmatiche o viene
eliminata, principalmente dal rene. L’enzima fondamentale è la
cistationina ß-sintetasi (CBS), che necessita del
cofattore piridossal-fosfato (PLP) (vitamina B6),
mentre un numero maggiore di enzimi - e di cofattori - svolge un
ruolo fondamentale nella rimetilazione della omocisteina , il
5-metiltetraidrofolato (MTHF), la metilene tetraidrofolato
reduttasi (MTHFR), la transcobalamina (vitamina
B12 metilata) ,la metionina sintetasi reduttasi,
riboflavinadipendente, la betaina ed infine l’enzima
betaina-omocisteina metiltransferasi.
Misurazione dell'omocisteina
La
definizione dei limiti di normalità della tHcy plasmatica o serica a
digiuno presenta aspetti tuttora irrisolti per via delle
innumerevoli variabili coinvolte. In primo luogo va considerato
l’aspetto alimentare. E’ ovvio attendersi che tanto maggiore
l’introduzione di metionina - e quindi di carne - con la dieta,
tanto più alti saranno i livelli di tHcy. Peraltro, soggetti a
stretta dieta vegetariana, e quindi con livelli normali od aumentati
di folato, possono presentare iperomocisteinemia per carenza di
vitamina B12 (anch’essa introdotta con la carne).I maschi hanno
livelli di tHcy più alti delle femmine, per le quali giocano un
ruolo anche i livelli ormonali di estrogeni e progestinici. Forti
fumatori e bevitori di caffè hanno livelli aumentati di tHcy.
L’ipotiroidismo, ma anche l’ipertensione essenziale, si associano ad
iperomocisteinemia. Alcuni farmaci, principalmente antiepilettici e
diuretici, causano innalzamento dei valori di tHcy. Una riduzione
del filtrato glomerulare è causa di iperomocisteinemia. Infine i
livelli di tHcy aumentano con l’età. Risulta pertanto necessario,
prima di diagnosticare lo stato di iperomocisteinemia moderata,
raccogliere una accurata anamnesi del paziente, escludere
l’assunzione di farmaci potenzialmente interferenti, e basarsi su
intervalli di normalità specifici per sesso ed età. Per la
definizione dei valori di normalità è essenziale determinare i
livelli di tHcy a digiuno e dopo carico orale di metionina.
Nel test da carico di metionina, al mattino, a digiuno, si ha l'ingestione di 0.10 g per
ogni Kg di peso corporeo di metionina, diluita in 200 ml di succo di
frutta: la concentrazione di omocisteina viene misurata dopo 2,4,6 e
8 ore dal carico di metionina e dall'esecuzione del prelievo basale.I
valori plasmatici di omocisteina a digiuno sono più elevati
nell'uomo che nella donna in premenopausa (del 10-20), per essere
poi uguali dopo la menopausa; aumentano con l'età, con l'incremento
del 7-12% (0.75 µmoli/L) ogni 10 anni di età; aumentano di 2-4 volte
nell'insufficienza renale cronica (valori >27,8 µmoli/L), più per
alterato metabolismo che per ridotte escrezione, riducendosi dopo la
dialisi; aumentano nei forti fumatori (+20%), in rapporto al numero
di sigarette fumate. Nell'adulto sono tra 7 e 14 µmoli/L. Si
considerano valori elevati quelli superiori alle 12 µmoli/L a
digiuno e 38 µmoli/L dopo carico di metionina.
Cause di iperomocisteinemia
Valori elevati (10-50
volte) si hanno in errori congeniti del metabolismo allo stato
omozigote ed in grado minore allo stato eterozigote di:
1. deficit di cistationin-beta- sintasi (CBS)
: sino ad oggi sono stati riportati 17 tipi di mutazione del gene
della CBS. Trasmissione autosomica recessiva. Allo stato omozigote
prevalenza 1: 200.000, allo stato eterozigote 0.3-1.5% della
popolazione. I valori di omocisteina sono molto più elevati nello
stato omozigote rispetto allo stato eterozigote, dove risultano per
altro sempre aterogeni. Nello stato omozigote si ha il quadro
dell'omocisteinuria, perché l'omocisteina si trasforma in
omocistina che viene eliminata per via urinaria ed essendo poco
solubile porta spesso a litiasi urinaria radiopaca ( nel 1962,
è stato per la prima volta accertato che una rara condizione
genetica, l’omocisteinuria, poteva favorire lo sviluppo di grave
malattia cardiovascolare.). In questi casi sono presenti complicanze
tromboemboliche in giovane età, con un rischio superiore al 50 % a
partire dai 30 anni di età. Tali complicanze posso portare ad ictus,
ad infarto miocardico, ad ipertensione renovascolare, a claudicatio
intermittens, ad ischemia mesenterica, ad embolia polmonare. E'
presente una aterosclerosi prococe diffusa, comportante elevata
morbilità e mortalità.
2. Deficit di 5-10-metilentetraidrofolatoreduttasi (MTHFR),
molto frequente
(prevalenza del genotipo omozigotico dell' 8-15% della popolazione e
fino al 65% della popolazione nel genotipo eterozigotico),
trasmissione autosomica recessiva variabile grado di assenza
(80-100%) o variante tremolabile dell'enzima. .
3. Deficit di metionin-sintetasi, da carenza di vitamina B12.
Recentemente è stata
osservata un’associazione tra iperomocisteinemia e la psoriasi, il
lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide
Recenti studii hanno
mostrato che i livelli di omocisteina aumentano in modo
significativo nei pazienti con spondilite anchilosante in
trattamento con Sulfasalazina o Metotrexato.
Pertanto, può risultare utile associare alla terapia con
Sulfasalazina e/o Metotrexato le vitamine del gruppo B.
Tra i pazienti
diabetici con retinopatia è stata osservata una più alta
concentrazione plasmatica di omocisteina totale, rispetto ai
soggetti senza retinopatia ( p=0.001 ) Da uno studio è emerso che la
concentrazione plasmatica di omocisteina totale può rappresentare un
utile biomarker e/o un nuovo fattore di rischio per la retinopatia
diabetica nei pazienti con diabete di tipo 2.
Uno studio di
ricercatori di Boston ha dimostrato che l’iperomocisteinemia non
appare essere un fattore di rischio per la mortalità totale o per la
mortalità per cause cardiovascolari nei pazienti con malattia
renale cronica.
Alti livelli di
omocisteina plasmatica sono associati ad un inizio precoce di
malattia coronarica, soprattutto nei pazienti omozigoti per la
mutazione C677T nel gene MTHFR ( metilentetraidrofolato
reduttasi ).
Meccanismi del danno
vascolare da iperomocisteinemia
Il deposito di
omocisteina sulla parete vasale risulta lesivo, attraverso vari
meccanismi:
1. Azione diretta
sull'endotelio e sulla parete vasale con marcato effetto aterogeno;
2. Azione sulle
piastrine, con aumento della adesività ed aggregabilità piastrinica;
3. Azione sui fattori
della coagulazione e sulle lipoproteine (riduzione dell'attivita'
del antitrombina III, riduzione dell'attivazione della proteina C,
attivazione del fattore VII, riduzione dell'attivita' del PTA,
ossidazione delle LDL).
Come si e' gia' detto l'iperomocisteinemia costituisce un fattore di
rischio cardiovascolare importante ed indipendente: l'aumento della concentrazione
plasmatica a digiuno dell'omocisteina, come dimostrato da una
meta-analisi di 27 studi nel 1995, e' associato ad un incremento del
rischio di infarto miocardio acuto. Risultati analoghi sono
segnalati per il circolo celebrale ( ictus ) ed artero-venoso degli
arti ( trombosi venosa )
Terapia dell'Iperomocisteinemia.
In tutti i casi occorre
un apporto di almeno 0,4 mg/die di folato (meglio 1-2 mg/die/os)..Nel
caso che la terapia con acido folico non sia sufficiente e' utile
l'aggiunta di vitamina B6 (10-25 mg/die) e di 1 mg/die di
vitamina B12
Soggetti con rischio o malattia cardiovascolare e iperomocisteinemia
Vi è una
considerevole evidenza epidemiologica che supporta un collegamento
tra omocisteina moderatamente elevata e malattia cardiovascolare,
con una metanalisi su alcuni studi prospettici che indica un
incremento dell’omocisteina compreso tra 1.2 e 1.5 volte per ogni
aumento di 5 µmoli. L'Omocisteina sembra essere correlata più
strettamente alla malattia coronarica rispetto all’ictus ed è stato
evidenziato che sussiste un collegamento tra l’omocisteina e il
decadimento cognitivo moderato e la demenza che potrebbe essere
anche mediato tramite il suo effetto sulla malattia cardiovascolare.
Non è ancora chiaro se in questi soggetti l’abbassamento della
iperomocisteinemia moderata possa dare dei risultati in termini di
riduzione della morbilità e mortalità cardiovascolare. Vi sono
importanti studi internazionali multicentrici nei quali si stanno
usando importanti combinazioni di acido folico, vitamina B12
e vitamina B6
ma per i risultati definitivi ci sarà da attendere. Intanto le
indicazioni sul trattamento di questa categoria di pazienti devono
essere basate sulla cautela. Dovrebbe essere raccomandato il
trattamento dei soggetti con malattia cardiovascolare stabile, con 1
mg die di Acido Folico, qualora la loro omocisteinemia basale sia
>12.5 µmol/l. Nei soggetti con malattia cardiovascolare stabile e
omocisteinemia basale < 12.5 µmol/L dovremmo essere più prudenti
nella prescrizione di folati, e comunque dovrebbe essere suggerita
una dieta bilanciata ricca in folati, raccomandando l’uso di
vegetali green leafy. La presenza o assenza di fattori di rischio
cardiovascolare non dovrebbe essere presa in considerazione. L’omocisteina
moderatamente elevata sembra to exert un effetto simile sul rischio
vascolare riguardo il profilo del fattore di rischio. Anche ai
soggetti con malattia cardiovascolare stabile ma con un alto rischio
di evento cardiovascolare in base al loro profilo di rischio si
dovrebbero consigliare i benefici di una dieta ricca di vegetali, in
particolare se essi hanno una omocisteina moderatamente elevata, e
comunque vi sono dati insufficienti per giustificare la prescrizione
di acido folico in questi soggetti
BIBLIOGRAFIA
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