Medicina dello sport

                                  Cardiologia  COCIS 2009

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Protocolli cardiologici per il giudizio di idoneità allo sport agonistico COCIS 2009

VALORE E LIMITE DEI TEST GENETICI IN CARDIOLOGIA  DELLO SPORT

Le malattie cardiache di origine genetica costituiscono un capitolo relativamente recente, destinato ad arricchirsi nel tempo dato il tumultuoso sviluppo delle conoscenze nel campo della biologia molecolare. Pur essendo relativamente rare, le malattie genetiche cardiache sono particolarmente importanti in Cardiologia dello Sport per vari motivi. Innanzitutto, perché spesso sviluppano il fenotipo in età giovanile in una popolazione particolarmente dedita allo sport. Inoltre, perché sono tra le cause più frequenti di morte improvvisa nel giovane (<35 anni) e in alcune di esse il trigger fatale è proprio il gesto atletico. La diagnosi, o almeno, il sospetto diagnostico di queste forme emerge spesso durante lo screening pre-agonistico sulla base di dati anamnestici e in particolare grazie a segni elettrocardiografici caratteristici (vedi capitolo su “lo screening cardiologico dell’atleta”). Il loro riconoscimento è importante sia perchè il solo allontanamento dallo sport riduce il rischio di morte improvvisa, e in alcuni casi, probabilmente rallenta la comparsa ed evoluzione del fenotipo, sia perché permette di iniziare un percorso terapeutico adeguato per l’atleta e i suoi familiari. Le malattie genetiche possono provocare alterazioni strutturali cardiache (es. cardiomiopatie) o, semplicemente, alterazioni funzionali della stabilità elettrica cellulare in cuori strutturalmente normali (malattie dei canali ionici). Le patologie strutturali più importanti sono:

– la cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro (CMAVD), che rappresenta la causa più frequente di morte improvvisa nel giovane atleta in Italia;

– la cardiomiopatia ipertrofica (CMI), che è la causa più comune di morte improvvisa nello sportivo negli USA;

– alcune forme di cardiomiopatia dilatativa;

– la Sindrome di Marfan.

Le malattie dei canali ionici più importanti sono:

– la Sindrome del QT lungo (LQTS), in cui le aritmie maligne spesso  sono innescate dallo sforzo (in particolare nella LQTS1 e JLN);

– la Sindrome del QT corto;

– la Sindrome di Brugada;

– la Tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica, in cui la tachicardia venticolare insorge tipicamente durante sforzo, spesso ad una soglia precisa.

Oltre a queste ricordiamo altre forme meno maligne e meno indagate come:

– la malattia del nodo del seno familiare;

– la fibrillazione atriale familiare;

– la malattia di Lenegre;

– forme elettriche miste;

– la fibrillazione ventricolare idiopatica con alterazioni ecg basali tipo ripolarizzazione ventricolare precoce.

Come già detto, in tutte queste condizioni, la diagnosi si basa su elementi clinici ed elettrocardiografici. I test genetici, pertanto, affiancano i test clinici e non si sostituiscono ad essi, anche se permettono, soprattutto a livello speculativo, di comprendere meglio le cause di queste malattie. Grazie ad essi, oggi sappiamo che forme cliniche simili, tanto da essere incluse nella medesima entità nosografica, sono in realtà dovute a mutazioni in geni diversi. Tale omogeneità fenotipica in presenza di una eterogeneità genotipica è legata al fatto che nella cellula esistono diversi “comparti” o “moduli” funzionali, ai quali corrispondono attività definite. Difetti genetici nei diversi componenti di un dato “modulo” ne alterano in modo sostanziale, ma simile, l’attività risultante. Ad esempio, la cardiomiopatia ipertrofica è dovuta a mutazioni in geni che codificano per proteine del sarcomero, la cardiomiopatia aritmogena è dovuta principalmente a mutazioni in geni che codificano proteine che fanno parte dei desmosomi, mentre la sindrome del QT lungo è causata da mutazioni in geni che codificano canali del potassio e del sodio. Sul piano clinico il valore aggiunto dei test genetici si estrinseca essenzialmente nei seguenti aspetti:

– definizione diagnostica in casi dubbi e/o borderline;

– identificazione tra i familiari di un probando dei soggetti portatori della mutazione in assenza del fenotipo clinico;

– stratificazione del rischio basato su un genotipo specifico, possibile peraltro solo in casi particolari. Un esempio è la LQTS, nella quale il rischio di morte improvvisa da sforzo è alta per LQT1, ma molto scarso per LQT2 e LQT 3.

Nel valutare il significato delle risposte dei test genetici vanno tenute presenti una serie di considerazioni e limiti della metodica. L’identificazione di una mutazione in un probando non significa automaticamente che si è trovata la causa della malattia: è necessario, cioè, essere certi che si tratti di una mutazione che causa la malattia (“mutazione-malattia”). A volte, infatti, si tratta di variazioni genetiche senza effetti funzionali. Viceversa, la mancata documentazione di una mutazione in un caso sospetto non esclude con certezza la presenza di malattia. Purtroppo infatti al momento attuale la sensibilità della valutazione genetica nella maggioranza delle malattie non è assoluta e al contrario, specie in alcune patologie, nella maggioranza dei casi non conosciamo affatto il difetto genetico. Ad esempio, attualmente vengono identificate mutazioni patogene nel 80-85% dei pazienti affetti da da sindrome del QT lungo, in circa il 75% dei pazienti affetti da cardiomiopatia ipertrofica, nel 45% dei pazienti affetti da malattia aritmogena del ventricolo destro, nel 32% di quelli affetti da tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica e nel 20% dei casi affetti da sindrome di Brugada. Tali percentuali esprimono i progressi finora ottenuti, ma implicitamente forniscono anche le percentuali di casi in cui tuttora non siamo in grado di identificare la causa. In presenza di segni clinici certi di malattia, la conferma o meno di una mutazione genetica non influisce sulla prognosi della malattia stessa che rimane legata fondamentalmente al fenotipo. A complicare le cose, molte patologie ereditarie presentano eterogeneità genetica, eterogeneità di mutazioni e variabilità fenotipica. Ad esempio, all’interno di una stessa famiglia l’alterazione genetica è di regola la stessa. Tuttavia, a parità di difetto genetico, la gravità clinica del fenotipo nei diversi membri spesso è molto variabile. Alcuni membri possono sviluppare un fenotipo molto grave e altri un fenotipo benigno. La variabilità nell’ambito dei fenotipi clinici corrispondenti alla stessa alterazione genetica può essere dovuta a cause genetiche (variabilità in altri geni) e/o a cause ambientali (variabilità di stili di vita). Un altro aspetto importante che è bene considerare è che nella maggioranza delle patologie, mentre il genotipo è ovviamente presente dalla nascita, il fenotipo spesso si sviluppa successivamente nel corso della vita in età variabile. In altre parole, un soggetto apparentemente sano a una certa età può diventare malato ad una età successiva, anche in modo grave. Questo fatto apre scenari molto interessanti per il futuro. Infatti, conoscere precocemente la presenza di un difetto genetico latente in un soggetto apparentemente sano, potrebbe permettere di modificare il fenotipo intervenendo sui comportamenti. Ad esempio, nella cardiomiopatia aritmogena del ventricolo destro si ipotizza che l’attività fisica acceleri o slatentizzi la malattia. Pertanto, inducendo un soggetto geneticamente affetto a non fare sport si potrebbe teoricamente proteggerlo da rischi anche gravi. Queste considerazioni, tuttavia, per quanto affascinanti, non hanno al momento una dimostrazione scientifica.

 

LIMITI ATTUALI DELLAANALISI GENETICA NELLA PRATICA CLINICA

La diffusione della analisi genetica nella pratica clinica è limitata da vari fattori:

– elevati costi delle procedure;

– limitata accessibilità ai laboratori che, per i motivi di cui al primo punto, tendono, come è logico, a limitare le scarse risorse al campo della ricerca;

– sensibilità ancora non ottimale in molte patologie (vedi sopra);

– imprevedibili riflessi sul fenotipo futuro in un soggetto apparentemente sano, ma portatore di una mutazione. Valga ad esempio la dimostrazione di un difetto genetico in un soggetto apparentemente sano con una forma familiare di cardiomiopatia ipertrofica. Attualmente, in un soggetto di questo tipo è impossibile sapere se e quando si svilupperà la malattia o se è presente o meno un rischio di morte improvvisa. Tali limiti devono indurre a utilizzare questo strumento in casi selezionati.

 

RUOLO DEI TEST GENETICI NEL CONFERIMENTO DELLA IDONEITÀ SPORTIVA

L’elemento prioritario ai fini dell’idoneità è quello clinico e quando la diagnosi di malattia è chiara in base ai dati clinici, questa è sufficiente per ogni decisione (vedi pertanto i singoli capitoli). Il problema più difficile è, invece, il comportamento da assumere in un soggetto fenotipicamente sano, in cui sia stata dimostrata, nell’ambito di uno screening familiare, la presenza di un difetto genetico per una patologia a rischio di morte improvvisa. Per la scarsità dei dati disponibili, non esiste un consenso su questo punto. Tuttavia, il buon senso suggerisce comportamenti diversi a seconda delle singole patologie e una particolare prudenza nelle patologie in cui lo sport agonistico potrebbe favorire lo sviluppo e la progressione della malattia.

Indice dei Protocolli cardiologici per il giudizio di idoneità allo sport agonistico COCIS 2009

Comitato COCIS 4° edizione "Del ventennale " Prefazione

Classificazione degli sport in relazione all’impegno cardiovascolare

Lo screening cardiologico dell’atleta

Aritmie cardiache e condizioni cliniche potenzialmente aritmogene

Cardiopatie congenite e valvolari acquisite

Cardiomiopatie, miocarditi e pericarditi

Ipertensione arteriosa sistemica

Cardiopatia ischemica

L’idoneità cardiologica in presenza di problematiche specifiche:   L’atleta master

L’idoneità cardiologica in presenza di problematiche specifiche: L’atleta paralimpico

L’idoneità cardiologica in presenza di problematiche specifiche: L’atleta diabetico

Gli ambienti straordinari

Valore e limite dei test genetici in Cardiologia dello sport cocis genetica.htm

Aspetti medico-legali ed organizzativi

Effetti cardiovascolari dei farmaci di interesse medico sportivo

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